抗生素中間體行業(yè)概況及發(fā)展趨勢：抗生素中間體屬于醫(yī)藥中間體類，醫(yī)藥中間體是用于藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品，是生產(chǎn)化學(xué)原料藥的關(guān)鍵起始原料，作為精細(xì)化工中重要組成部分，醫(yī)藥中間體逐漸成為各國發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點(diǎn)與核心。醫(yī)藥中間體按應(yīng)用領(lǐng)域，具體可以分為抗生素類藥物中間體、抗癌用醫(yī)藥中間體、解熱鎮(zhèn)痛藥用中間體和心血管系統(tǒng)藥用中間體。

抗生素類藥物的制藥中間體主要有硫氰酸紅霉素、7-ACA、6-APA、7-ADCA、D-7ACA、青霉素產(chǎn)品（青霉素G鉀、青霉素G鈉）等。其中7-ACA是絕大多數(shù)頭孢類共同的中間體，6-APA是絕大多部分青霉素衍生物（西林類）的共同中間體。

隨著半合成抗生素生產(chǎn)技術(shù)日益成熟，生產(chǎn)規(guī)模逐步形成，頭孢氨芐，頭孢唑啉，頭孢拉定等原料已于本世紀(jì)初逐步替代進(jìn)口，使頭孢類藥物制劑的價格大大降低，進(jìn)一步促進(jìn)和推動了頭孢菌素的臨床應(yīng)用。頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)均為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），具有β-內(nèi)酰胺特征，β-內(nèi)酰胺類抗生素的母核分為6-APA和7-ACA兩大系列。前一系列為青霉素深加工產(chǎn)品，主要產(chǎn)品有氨芐西林（鈉）、阿莫西林等品種；后一系列為頭孢菌素的系列產(chǎn)品，主要產(chǎn)品有頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢呋辛脂、頭孢地嗪等幾十個品種。

7-ACA作為生產(chǎn)頭孢類半合抗產(chǎn)品的重要中間體，在國內(nèi)市場已經(jīng)發(fā)展成熟。我國具有7-ACA規(guī)?；a(chǎn)的企業(yè)除川寧生物外主要有健康元、威奇達(dá)等大型制藥企業(yè)。6-APA是青霉素分子的母核，是生產(chǎn)氨芐西林（鈉）及阿莫西林類半合成青霉素的關(guān)鍵母核，6-APA與對羥基苯甘氨酸等縮合得羥氨芐青霉素三水酸（氨芐西林）。

阿莫西林作為替代青霉素的主要品種，系廣譜半合成青霉素，能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使之迅速變?yōu)榍蛐味扑槿芙?，故在殺菌速度上?yōu)于青霉素和頭孢菌素。我國是世界最大的青霉素生產(chǎn)國和出口國，上世紀(jì)80年代，由于我國青霉素生產(chǎn)企業(yè)尚未掌握酶法裂解的工藝，只能采用常規(guī)化學(xué)裂解法，不僅收率低，而且對環(huán)境污染非常嚴(yán)重，故當(dāng)時全國6-APA總產(chǎn)量僅幾百噸，且由于產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致對外出口較少。隨著國內(nèi)多家青霉素生產(chǎn)企業(yè)逐步掌握了青霉素G鉀鹽酶法裂解工藝后，6-APA的收率也快速提高，90年代后，我國6-APA產(chǎn)量開始走上快車道。根據(jù)中國化學(xué)制藥工業(yè)學(xué)會公布的數(shù)據(jù)，2019年國內(nèi)6-APA總產(chǎn)量3.67萬噸，出口0.24萬噸，處于歷史較高水平。

中金企信國際咨詢公布的《2022-2028年中國抗生素中間體行業(yè)市場研究及投資可行性研究報告》

主要中間體產(chǎn)品與下游制劑產(chǎn)品關(guān)系分析

（1）硫氰酸紅霉素：硫氰酸紅霉素是紅霉素及其衍生物中間體，主要用于紅霉素、無味紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物的生產(chǎn)，硫氰酸紅霉素也可作獸藥，用于革蘭氏陽性菌和支原體感染，國外廣泛用作“動物生長促進(jìn)劑”。

目前，我國已成為世界上大環(huán)內(nèi)酯類抗生素原料藥第一大生產(chǎn)國，包括半合成紅霉素的中間體——硫氰酸紅霉素在內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計，自1952年第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素問世以來，全球各國使用的該類藥物已經(jīng)超過50種，我國臨床應(yīng)用約有16種。本類抗生素作用于敏感細(xì)菌的50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和（或）mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。臨床上細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的原因是50S核糖體RNA的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后甲基化，導(dǎo)致細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。由于本類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。

本類藥物一般只抑菌，不殺菌，但對于β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法控制的支原體、衣原體和彎曲菌等有特效，是治療軍團(tuán)菌病的首選藥，還可以治療艾滋病患者的弓形蟲感染。除抗菌作用外，還發(fā)現(xiàn)了許多具有新活性的大環(huán)內(nèi)酯，如抗寄生蟲、抗病毒、抗腫瘤和酶抑制劑等作用。本類藥物的另一個特點(diǎn)是雖然血藥濃度不高，但組織分布和細(xì)胞內(nèi)移行性良好，因此臨床應(yīng)用較廣泛。

根據(jù)衛(wèi)計委2015年公布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，目前沿用的大環(huán)內(nèi)酯類有紅霉素、麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素等沿用大環(huán)內(nèi)酯類和阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等新大環(huán)內(nèi)酯類。該類藥物對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體及衣原體等具抗菌活性。阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等對流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等的抗微生物活性增強(qiáng)、口服生物利用度提高、給藥劑量減小、不良反應(yīng)亦較少、臨床適應(yīng)證有所擴(kuò)大。硫氰酸紅霉素作為生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類原料藥的母核，主要用于合成紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素、克拉霉素等紅霉素的衍生物，具有不可替代的作用。伴隨該系列產(chǎn)品的良好發(fā)展，以及新興衍生物的不斷創(chuàng)新，硫氰酸紅霉素作為不可替代的中間體原料，市場前景依然廣闊。

硫氰酸紅霉素從90年以來大部分用于出口，在主要的出口國家中，印度市場占比70%。近幾年來，隨著國內(nèi)需求旺盛一部分轉(zhuǎn)為內(nèi)銷。硫氰酸紅霉素市場剛性需求大，短期內(nèi)波動較小，一直保持著穩(wěn)定高速的增長。

與其他原料藥不同，硫氰酸紅霉素為純發(fā)酵提取得到的產(chǎn)品，無法人工合成，新進(jìn)入企業(yè)需面臨較高的準(zhǔn)入門檻。國內(nèi)生產(chǎn)的硫氰酸紅霉素中，約60%用于出口，在出口國家中，印度占比約70%，份額最高。我國在2011年硫氰酸紅霉素的產(chǎn)能已經(jīng)突破萬噸，但受限抗政策及環(huán)保壓力的影響，近年來多家廠商退出生產(chǎn)。宜昌東陽光藥業(yè)股份有限公司是當(dāng)前我國最大的硫氰酸紅霉素生產(chǎn)商，產(chǎn)能達(dá)4,000噸/年4，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司產(chǎn)能略低于該公司，目前伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司年產(chǎn)量為每年3,000余噸。

目前全球硫氰酸紅霉素需求約為9,000噸/年，短期內(nèi)市場依然需求略大于供給，因此產(chǎn)品價格也自2017年起持續(xù)上升，2018年底達(dá)到高點(diǎn)；2019年開始價格有所回調(diào)，下降至300元/kg左右。而自2019年12月以來，硫氰酸紅霉素價格開始逐漸回升。

（2）頭孢菌素中間體：頭孢類醫(yī)藥中間體屬于原料藥的上游環(huán)節(jié)，不需要按照藥品規(guī)則生產(chǎn)報批、申請批號，受益于下游抗生素行業(yè)的穩(wěn)步發(fā)展。頭孢類醫(yī)藥中間體分為頭孢母核中間體和頭孢側(cè)鏈中間體。由不同的側(cè)鏈中間體與母核中間體的C3位及C7位結(jié)合形成不同的頭孢抗生素。其中母核中間體主要分為7-ACA、7-ADCA、D-7ACA、GCLE等，側(cè)鏈中間體主要包括AE-活性酯、頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯、呋喃銨鹽等。目前全球頭孢類醫(yī)藥中間體的大部分生產(chǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到國內(nèi)，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司是行業(yè)內(nèi)頭孢母核中間體7-ACA的重要生產(chǎn)廠家之一。

根據(jù)產(chǎn)品問世年代與藥理性能的不同，頭孢菌素可劃分為五代產(chǎn)品。其中，第一代產(chǎn)品主要有頭孢拉定、頭孢唑林鈉等；第二代產(chǎn)品主要有頭孢替安、頭孢呋辛等；第三代產(chǎn)品主要有頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦等；第四代產(chǎn)品主要有頭孢吡污、頭孢匹羅等；第五代產(chǎn)品主要有頭孢洛林酯等?，F(xiàn)階段，我國市場中，第二代與第三代產(chǎn)品依然是主流，是市場中的主導(dǎo)者。

7-ACA是頭孢菌素關(guān)鍵性中間體，已成為當(dāng)今國際抗生素市場的主角。而頭孢菌素品種幾乎均為半合成產(chǎn)品，即利用發(fā)酵頭孢菌素C的裂解物7-ACA加化學(xué)側(cè)鏈縮合而成，故7-ACA是合成頭孢菌素的關(guān)鍵性中間體。2018年全球需求量為6,000多噸，國內(nèi)產(chǎn)能接近8,200噸，目前伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司7-ACA、D-7ACA和7-ADCA合計擁有3,000余噸/年的產(chǎn)能，是行業(yè)龍頭。

7-ACA行業(yè)總體供大于求，新一輪擴(kuò)產(chǎn)致使7-ACA價格在2017年以前階梯式下跌，至2017年處于歷史低谷期，隨后價格有所回升，2019年以來7-ACA價格再次下滑，2020年價格開始逐步回升。同時，隨著環(huán)保政策不斷收緊，對行業(yè)中小產(chǎn)能的企業(yè)將形成打擊，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司具備完善的環(huán)保處理設(shè)施和處理能力，且具備規(guī)模和成本優(yōu)勢。但總體上，短期內(nèi)供過于求的局面暫時不會發(fā)生明顯改變。

7-ADCA又稱7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸，是傳統(tǒng)抗生素的三大母核之一，7-ADCA的原生產(chǎn)工藝前體主要為青霉素工業(yè)鹽。7-ADCA是一種重要的頭孢類抗生素中間體，是傳統(tǒng)的合成頭孢菌素三大母核之一，是頭孢類系列產(chǎn)品頭孢氨芐、頭孢拉啶、頭孢羥氨芐等抗生素的中間體。

以7-ADCA為原料合成的頭孢類藥物較7-ACA為原料合成的頭孢藥物銷量高。2010年以前7-ADCA基本上由意大利Antibioticos公司、奧地利Biochemie公司和荷蘭帝斯曼公司所壟斷經(jīng)營。最近十年我國7-ADCA行業(yè)開始逐步發(fā)展，逐漸形成替代進(jìn)口7-ADCA的趨勢。截至目前國內(nèi)如貝得制藥、華北制藥等具有一定產(chǎn)能，但以自用為主。

由于我國以青霉素工業(yè)鹽為起始原料采用化學(xué)法生產(chǎn)7-ADCA，該工藝環(huán)保處理成本高；2019年響水爆炸事故后國內(nèi)7-ADCA貨源緊缺，國內(nèi)廠家停止報價。報告期內(nèi)，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司通過持續(xù)技術(shù)研發(fā)，攻克了全流程發(fā)酵酶法生產(chǎn)7-ADCA生產(chǎn)技術(shù)，并于2020年實現(xiàn)了7-ADCA的量產(chǎn)。

2017年以來7-ADCA市場價格維持高位，2019年4月市場均價為465元/kg，2019年4月受響水爆炸事故影響，行業(yè)內(nèi)廠家停產(chǎn)安全檢查，使7-ADCA貨源緊缺，7-ADCA后續(xù)價格有望保持穩(wěn)定。

（3）青霉素類抗生素中間體6-APA：青霉素是世界上第一個應(yīng)用于臨床的抗感染類藥物。長期以來，青霉素在抗生素市場上長盛不衰，已成為全球廣泛應(yīng)用的一線抗菌藥物。近年來青霉素市場相對萎縮，但其在臨床中的作用是不可替代的，青霉素類原料藥市場前景依然被看好。尤其是隨著新醫(yī)改和新社區(qū)合作醫(yī)療等惠民政策的實施，國家開始實施基本藥物制度，青霉素憑借價格優(yōu)勢或?qū)⒊蔀榛鶎优R床用抗生素的首選，青霉素類化學(xué)原料藥規(guī)?；?qū)M(jìn)一步擴(kuò)大。

青霉素是抗生素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素按其特點(diǎn)可分為青霉素G類、青霉素V類、耐酶青霉素、氨芐西林類、抗假單胞菌青霉素等。其中青霉素G類產(chǎn)品種類豐富，如長效西林青霉素G、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀等。

6-APA是生產(chǎn)半合成青霉素類抗生素氨芐西林（鈉）和阿莫西林的重要中間體，是重要的出口品種。6-APA中間體一般采用生物發(fā)酵法一體化生產(chǎn)，生產(chǎn)環(huán)節(jié)投資大，污水處理量大，環(huán)保要求高，同時當(dāng)前產(chǎn)能過剩，國家《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》限制新企業(yè)進(jìn)入該行業(yè)，因此6-APA行業(yè)具有較高壁壘。

目前6-APA市場需求約為30,000噸/年，國內(nèi)企業(yè)中產(chǎn)能較大的是聯(lián)邦制藥，產(chǎn)能約為2.4萬噸/年，威奇達(dá)產(chǎn)能約為7,000噸/年，但尚未滿產(chǎn)5，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司產(chǎn)量約為6,700噸/年，實際產(chǎn)量高于威奇達(dá)，為行業(yè)內(nèi)的主要生產(chǎn)廠商。

6-APA市場價格歷史上一直處于波動態(tài)勢，自2018年6月開始產(chǎn)品價格從高點(diǎn)持續(xù)下滑，一直到2019年12月，6-APA價格快速回升，短期內(nèi)仍將保持上漲趨勢；長期來看，因6-APA市場供大于需的基本面尚未得到明顯改善，產(chǎn)品市場價格存在波動的風(fēng)險。

（4）青霉素G鉀鹽：青霉素G鉀鹽也是青霉素類中間體的一種。青霉素G鉀鹽是所有青霉素類和部分頭孢類抗生素的原料藥，可用于合成6-APA、7-ADCA等中間體或直接生產(chǎn)青霉素鉀、青霉素鈉以及克拉維酸鉀等，是抗生素產(chǎn)業(yè)中的關(guān)鍵一環(huán)，在抗生素產(chǎn)業(yè)中扮演著極其重要的橋梁作用。

我國是青霉素G鉀鹽超級生產(chǎn)大國，青霉素G鉀鹽的產(chǎn)能從90年代初的約占世界總產(chǎn)能的三分之一逐步增加到目前的占據(jù)世界大部分產(chǎn)能，青霉素G鉀鹽產(chǎn)量占全世界的75%，在青霉素G鉀鹽下游產(chǎn)品中，約50%被用作6-APA的原料，近30%用于出口6。當(dāng)前全球青霉素工業(yè)鹽的需求量約為60,000噸/年至70,000噸/年，目前國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)較多，如河南華星、石藥集團(tuán)、華北制藥、哈藥集團(tuán)、聯(lián)邦制藥等，公司產(chǎn)能約占行業(yè)總產(chǎn)能的5%，行業(yè)內(nèi)整體產(chǎn)能大于需求，因此近年產(chǎn)品價格持續(xù)下降，2019年10月的價格已經(jīng)接近歷史低點(diǎn)，自2019年12月以來，受新型冠狀病毒疫情影響，青霉素G鉀鹽市場價格持續(xù)攀升。